开发KRAS双重抑制剂！与艾伯维“牵手”7个月后，B轮达8850万美元

7月19日，美国小分子药物研发新锐FrontierMedicines宣布完成8850万美元的B轮融资。此轮融资由WoodlinePartnersLP和RACapitalManagement共同领投， DeerfieldManagementCompany等跟投。所获资金将用于加速推进以KRASG12C突变体抑制剂为代表的管线研发，以及发展机器学习等基础技术。

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【开发KRAS双重抑制剂！与艾伯维“牵手”7个月后，B轮达8850万美元】来源：FrontierMedicines
Frontier成立于2018年，是一家基于化学蛋白质组学研究靶向“不可成药”蛋白并开发肿瘤精准疗法的小分子药物研发公司，先前已完成6700万美元的A轮融资。 2019年， Frontier荣登美国生命科学媒体FierceBiotech评选出的“生物制药猛公司”榜单。
Frontier认为，在蛋白构象变化或移动时，小分子可与蛋白暴露出的可靶向位点共价结合，锁定蛋白的构象。同时该公司也在开发蛋白降解技术，为靶向“不可成药”靶点增加一项新利器。
具体来说， Frontier利用化学蛋白质组学平台（一种在细胞环境下理解小分子和蛋白质相互作用的方法）结合机器学习算法，来发现参与关键疾病通路的蛋白质中的结合口袋（也就是可成药的hotspots），并设计分子从药理学角度靶向这些口袋。其开发的机器学习算法，可利用独特的hotspot数据，对给定蛋白质特定区域的相对反应性和结合潜力进行分类。

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Frontier的机器学习/人工智能引擎（来源：FrontierMedicines）
该公司目前的领先在研项目靶向KRASG12C突变体，其独特之处在于这款候选分子能够同时直接抑制激活的GTP结合型KRASG12C以及失活的GDP结合型KRASG12C 。具有这种特性的药物为那些对第一代KRASG12C抑制剂（只能抑制失活的GDP结合型KRASG12C）不响应或者耐药的患者提供了新的治疗机会。
KRAS是癌症中最常见的突变致癌基因之一，该基因编码一种小的、膜结合的GTPase 。在正常细胞中， KRAS起着分子开关的作用，在失活状态（与GDP结合）和激活状态（与GTP结合）之间循环。体细胞KRAS突变会造成蛋白功能异常，导致活跃KRAS的积累，细胞的EGFR（上皮生长因子受体）信号通路下游异常激活。
KRASG12C突变占所有KRAS突变的12%-14% ，在非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌患者中最为普遍。第一代KRASG12C抑制剂通过抑制失活的GDP结合型KRASG12C向激活的KRASG12C转化来发挥药理活性。

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Frontier全资管线（来源：FrontierMedicines）
“找到能同时抑制KRASG12C突变体激活和失活状态的小分子疗法是期待已久的科学突破。双重抑制的药物可能比只靶向KRASG12C突变体失活状态的药物具有更好的抗癌效果。 ”加州大学旧金山分校（UCSF）海伦迪勒家庭综合癌症中心的FrankMcCormick教授说道。

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Frontier与AbbVie合作管线（来源：FrontierMedicines）
除了KRASG12C抑制剂， Frontier的管线中还包含了靶向其它癌症靶点的候选分子。值得一提的是，尽管目前所有项目均处于临床前开发阶段，去年12月， Frontier已与制药巨头艾伯维（AbbVie）达成全球战略合作，共同开发并商业化针对“不可成药”蛋白靶点的创新小分子药物管线。根据协议条款，双方将合作推动针对E3连接酶、免疫学和肿瘤学靶点的科学发现和临床前开发项目。艾伯维将向Frontier支付5500万美元的预付款，同时， Frontier有资格获得可能超过10亿美元的额外里程碑付款。